Uso de antiinflamatórios não-hormonais durante a amamentação: quais podem ser utilizados?  

A classe de medicamentos conhecida como antiinflamatórios não-hormonais (AINHs) inclui várias substâncias químicas diferentes, com graus variáveis de efeito analgésico, antiinflamatório e antitérmico.

Durante o período de lactação, diversas situações podem resultar em necessidade de tratamento farmacológico da nutriz com AINHs. Muitas informações disponíveis sobre a segurança destes medicamentos são baseadas em relatos de casos esporádicos de eventos adversos, nem sempre possíveis de serem relacionadas à ingestão dos medicamentos, em estudos abertos com um pequeno número de pacientes ou em estudos experimentais com animais(6). A Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda o aleitamento materno exclusivo até 6 meses e continuado até 2 anos de idade ou mais, complementado, oportunamente, com alimentos nutricionalmente adequados e seguros(7).

A primeira preocupação da mãe que amamenta é se terá de interromper este processo quando necessitar de tratamento medicamentoso, como ocorre com doenças que exigem uso crônico de AINHs, por exemplo, na artrite idiopática juvenil, espondiloartropatias e artrite reumatóide, entre outras. Por outro lado, privar o lactente de todos os benefícios nutricionais, imunológicos, afetivos, econômicos e sociais associados à lactação também deve ser fonte de preocupação para todos os médicos.

 Estudos indicam que o risco de exposição a medicações maternas nos lactentes tem valor de destaque dentre os fatores responsáveis pelo abandono precoce da amamentação(8-12). No estudo transversal realizado por Lamounier et al(10) nas maternidades de Belo Horizonte, constatou-se que 96,2% das puérperas receberam prescrição de medicamentos. Desse total, 77,8% utilizaram AINHs, tais como diclofenaco, dipirona, paracetamol e tenoxicam.

 É comum ler nas bulas dos remédios que determinado medicamento é contra-indicado durante a lactação. No en-tanto, tal proposição pode significar apenas uma manobra de defesa dos laboratórios contra futuros problemas jurídicos, caso algum lactente venha a ser prejudicado pelo uso materno da medicação. Por sua vez, muitos médicos não estão bem informados a respeito desta questão e preferem simplesmente indicar a suspensão da amamentação com base no princípio de não-maleficência.

Considerando-se todas as vantagens do aleitamento materno, os riscos para o lactente de uma mãe nesta situação devem ser sempre pesados contra os benefícios de continuar a amamentação. O médico que prescreve um AINH deve se esforçar para compatibilizar as duas necessidades: amamentação e uso dos medicamentos. Para verificar a segurança de um fármaco durante a amamentação, precisa-se conhecer a farmacocinética da substância e os mecanismos gerais responsáveis pela passagem da molécula para o leite(13-15).

Qualquer doença que reduza a capacidade metabólica materna pode aumentar a exposição do lactente aos fármacos. Dessa forma, mães com doenças hepáticas ou renais devem ser avaliadas com cautela, quando necessitarem de tratamento farmacológico com AINHs. A via de administração do AINH também é importante em termos da concentração plasmática que a droga atinge no organismo materno. Sabe-se que substâncias aplicadas topicamente ou inaladas não atingem níveis plasmáticos significativos e, conseqüentemente, seus níveis no leite materno são praticamente nulos(19). Outro fator materno que merece destaque é a fase da lactação. Durante os primeiros dias após o parto, moléculas presentes no sangue materno passam mais facilmente para o leite devido ao maior espaço intercelular que separa as células dos alvéolos mamários (também conhecidas como lactócitos) dos vasos sanguíneos, favorecendo a passagem dos AINHs para o lactente. Com a progressão da lactação, esses espaços vão se ocluindo(14).

De acordo com Hale et al(8), os lactentes podem ter três graus de risco para eventos adversos secundários ao uso de medicamentos: baixo risco (entre 6 e 18 meses de idade), risco moderado (abaixo de 6 meses) e alto risco (prematuros ou portadores de doenças graves, como hérnia diafragmática congênita). Por fim, a exposição do lactente aos medicamentos excretados no leite materno depende também do tempo de sucção e do intervalo entre as mamadas(24).

Sobre os principais antiinflamatórios não hormonais utilizados :

Salicilatos

Neste grupo de AINHs, incluem-se os ácidos e ésteres salicílicos. O principal representante da categoria é o ácido acetilsalicílico (AAS). Outros raramente utilizados são o diflunisal e o benorilato(1). Até a década de 1970, o AAS era o AINH mais utilizado em todo o mundo; porém, após ter sido descoberta sua associação com a síndrome de Reye, a utilização do fármaco foi reduzida em diversos países da Europa e nos EUA. No entanto, a substância ainda é largamente utilizada no Brasil.

O relatório da OMS de 2003 considera que essas drogas devem ser usadas apenas esporadicamente(31). Por sua vez, a AAP sugere que os salicilatos sejam empregados com cautela em mulheres que estão amamentando, sendo preferível a prescrição de outras drogas analgésicas(21). Segundo o Ministério da Saúde, os salicilatos são compatíveis com a amamentação, mas deve-se evitar o uso prolongado e o lactente deve ser observado para eventos adversos, tais como: anemia hemolítica, tempo de sangramento prolongado e acidose metabólica(32). Considerando-se a sua meia-vida longa e o risco de acúmulo do medicamento em lactentes, a amamentação deve ser interrompida em casos de uso crônico.

Dipirona

A dipirona é o analgésico não opióide mais utilizado no Brasil, com pequeno efeito antiinflamatório. Eventos adversos em lactentes de mães em tratamento com este fármaco são limitados. Existe a descrição de apenas um caso no qual um lactente teve um episódio cianótico atribuído à droga(33). As concentrações no plasma e no leite materno são semelhantes. Todos os seus metabólitos desaparecem no leite 48 horas após a última dose(34). De acordo com Bar-Ozet al(35), trata-se de droga segura para tratamento de curta duração, embora seu efeito a longo prazo seja incerto. A AAP e o Ministério da Saúde também incluem esta droga dentre as compatíveis com a amamentação, porém fazem ressalva quanto ao tratamento crônico da nutriz.

Ibuprofeno, naproxeno e flurbiprofeno

São substâncias classificadas como ácidos propiônicos. Os mais utilizados são: ibuprofeno, naproxeno, carprofeno, flur-biprofeno, cetoprofeno, oxaprozin e suprofeno(1). Em mulheres que receberam 400 mg de ibuprofeno a cada 6 horas por 24 horas foram detectadas pequenas concentrações em amostras de leite materno, sugerindo que, por dia, menos de 1 mg é excretado no leite materno(36). Em outro estudo(37), 10 amostras de leite foram coletadas de uma mulher submetida à cirurgia maxilar. Ito et al(30) evidenciaram que, em 21 mães que usaram ibuprofeno na amamentação, não houve evento adverso. Assim sendo, o ibuprofeno é considerado seguro para a amamentação por ter uma meia-vida reduzida, baixa passagem para o leite materno, ausência de metabólitos ativos e de eventos adversos relatados(21,31,32).

O naproxeno também é minimamente transportado para o leite materno. Esta droga também foi encontrada na urina dos lactentes. Existe o relato de um recém-nascido com 7 dias de vida, que desenvolveu hematúria, sangramento intestinal prolongado e anemia aguda, enquanto a mãe estava em tratamento com naproxeno(38). No entanto, o possível papel do medicamento neste quadro clínico foi questionado.

No estudo prospectivo de Ito et al(30), 20 mulheres afirmaram usar o naproxeno e, durante o período observacional, ocorreram três eventos adversos nos lactentes, dos quais dois relacionaram-se à presença de sonolência. No entanto, devido à sua baixa passagem para o leite, a AAP e o Ministério da Saúde consideram o naproxeno compatível com a amamentação(17,21,32). Apesar da meia-vida longa, de 10 horas, o naproxeno é considerado uma droga segura para a amamentação. Por sua vez, as recomendações para uso deste AINH devem ser similares às dos salicilatos, ou seja, utilização apenas esporádica e interrupção da amamentação em caso de necessidade de uso crônico.

O flurbiprofeno apresenta meia vida curta (3 horas em adultos) e não conta com metabólitos ativos. Considerando a baixa passagem para o leite e a meia-vida curta, pode-se considerar o flurbiprofeno compatível com a amamentação para uso em curto e longo prazo. A única ressalva é que existem poucos estudos em relação a esta droga e ela é menos popular que as anteriores(1).

Diclofenaco

O diclofenaco pertence ao grupo dos ácidos acéticos-fenilacéticos. Outros representantes deste grupo incluem o alclofenaco e o fenclofenaco. Dados não publicados e citados no artigo de Todd et al(40) indicam que as concentrações do diclofenaco no leite humano na dose de até 100 mg/dia são indetectáveis, já a dose de 150 mg/dia determina uma concentração láctea de 100 mcg/L. Este AINH, por ter meia-vida reduzida (1-2 horas) e não possuir metabólitos ativos, é considerado compatível com a amamentação, podendo ser utilizado em situações agudas ou crônicas(41).

Piroxicam e tenoxicam

São substâncias do grupo dos oxicams, assim como o sudoxicam, o isoxicam e o meloxicam. O piroxicam é semelhante ao diclofenaco na sua farmacocinética. Ostensen(16) evidenciou que, após o uso deste AINH na dose de 20 mg/dia por quatro meses, não foi detectada concentração mensurável no leite materno. Outro trabalho, realizado por Ostensen et al(42), mostrou situação semelhante com doses de 40 mg/dia.

Uma desvantagem do piroxicam é que apresenta um metabolito ativo do tipo glucoronídeo e, dessa forma, a exposição para o lactente pode ser maior do que presumem os dados farmacocinéticos. Considerando a sua elevada meia-vida, a limitada informação disponível sobre seus eventos adversos e a presença de metabólito ativo, é mais apropriado utilizar outros AINHs durante o aleitamento, especialmente se for necessário um tempo de tratamento materno prolongado. A AAP e o Ministério da Saúde consideram este medicamento seguro para a amamentação, porém a AAP faz a ressalva em relação ao uso crônico(21,32,41).

O tenoxicam também tem uma meia-vida de eliminação muito longa (70 horas em adultos). Por se tratar de uma droga com baixa passagem para o leite, não existe contra-indicação ao uso em curto prazo em nutrizes. No entanto, seu uso em longo prazo deve ser evitado devido aos poucos estudos existentes e à sua elevada meia-vida.

Indometacina

A indometacina faz parte do grupo dos ácidos carbo e heterocíclicos. Outros AINHs semelhantes incluem: etodolac, sulindac e tolmetin. Este AINH possui uma meia-vida longa em neonatos, variando de 14 a 20 horas(43). Segundo Rathmell et al(44), a indometacina deve ser evitada em mulheres que estão amamentando pelo risco de convulsão evidenciada em um lactente de 7 meses(45) e devido à nefrotoxicidade documentada em neonatos que recebem a droga para tratar a persistência do ducto arterioso(46).No entanto, alguns autores acreditam que a indometacina é segura para amamentação(47). Em um estudo com 16 mulheres em fase de lactação e em tratamento com indometacina, não foi possível detectar a droga no leite materno de nove delas(48). De acordo com este estudo, um lactente fica exposto a apenas 0,07 a 0,98% da dose materna ajustada por peso.

Apesar de raros relatos de eventos adversos com o uso deste AINH, a AAP e a OMS consideram a droga segura durante a lactação(21,31). Entretanto, o Ministério da Saúde recomenda uso criterioso da indometacina durante a lactação, com utilização durante o menor tempo e na menor dose possível e monitoração clínica e laboratorial do lactente. A indometacina deve ser usada, preferencialmente, em tratamentos de curta duração(34).

Ácidos fenâmicos

Fazem parte desta categoria os ácidos flufenâmico, mefenâmico e meclofenâmico. Semelhante ao flurbiprofeno, são drogas menos populares. Entretanto, deve-se monitorar o surgimento de diarréia em lactentes que estão recebendo leite de mães em tratamento com ácido mefenâmico, pois este distúrbio é um evento adverso comum à droga(15). Considerando a presença dos eventos acima e a escassez de estudos em relação a este grupo de AINH, recomenda-se o uso dos fenâmicos apenas para tratamentos de curta duração, com exceção do ácido mefenâmico, que não deve ser usado em nenhuma ocasião em mães que estão amamentando(1).

Paracetamol (acetaminofeno)

Esta droga apresenta uma meia-vida no lactente de 2,8 horas. Apenas 0,04 a 0,23% da dose materna de paracetamol é excretada para o leite materno(49). Ito et al(30) observaram, em seu estudo prospectivo, que 43 mães referiram uso de paracetamol durante o período analisado e nenhum evento adverso foi constatado.O único relato de eventos adversos do paracetamol foi publicado em 1985, em um lactente que desenvolveu exantema cutâneo e que regrediu 24 h após a suspensão do medicamento pela mãe(50). As lesões reapareceram duas semanas depois, quando a mãe retomou o tratamento com a droga. Apesar disso, a AAP, a OMS e o Ministério da Saúde consideram esta droga segura durante a amamentação, inclusive para uso crônico(21,31,32,41).

Inibidores específicos da COX-2

Os inibidores específicos da COX-2 são classificados no grupo dos coxibs. Existem, no momento, duas gerações desses medicamentos. Os primeiros COX-2 utilizados foram o celecoxibe (uma sulfonamida) e o rofecoxibe (uma metilsulfona), sendo o último retirado do mercado no Brasil e em outros países devido à suspeita de cardiotoxicidade em pacientes que faziam uso crônico do medicamento(51,52). Outros COX-2 incluem a etoricoxibe (outra metilsulfona), o lumiracoxibe (um ácido arilacético) e o valdecoxibe, este último também com a venda proibida por eventos cardio-vasculares e cutâneos.

Os inibidores específicos da COX-2 são AINHs potentes e que revolucionaram o tratamento de diversas doenças reumatológicas. Como atuam somente na segunda isoforma da COX, considerada a isoforma pró-inflamatória, tais medicamentos tendem a apresentar menos eventos adversos. Por serem novos, ainda há pouca informação disponível sobre sua segurança durante a amamentação.

Em um paciente, relatado por Knoppert et al(54), foi encontrada uma concentração láctea do celecoxibe de 133 mcg/L, sendo 100 mg/dia a dose materna administrada. Considerando a sua elevada meia-vida, a possibilidade de lesão cardiovascular advinda do uso crônico e a escassez de informações sobre essa classe de drogas durante a amamentação, o autor sugere que o celecoxibe deva ser usado preferencialmente em tratamentos de curta duração.

Conclusão

O médico que prescreve AINHs para uma nutriz deve sempre ponderar a respeito dos seguintes aspectos:

• A real necessidade do uso do AINH e se é uma droga já liberada para uso em neonatos e lactentes.
• A droga com menores eventos adversos deve ser escolhida, privilegiando o AINH com excreção no leite materno reduzida ou ausente, que não possua metabólitos ativos e cuja meia-vida seja reduzida.
• Em caso da necessidade do AINH e deste apresentar riscos para o feto, deve-se aferir a concentração no sangue do lactente.
• É preferível a terapia tópica à oral e parenteral.
• Evitar preparações que contenham combinações de mais de um AINH, pois há potencialização de eventos adversos.
• Orientar a mãe a estar alerta em relação a possíveis eventos adversos no lactente.
• Deve-se administrar o AINH logo após a amamentação ou antes do período de sono mais prolongado do lactente, reduzindo o risco de transmissão para o leite materno.
• Retirar e estocar o leite em casos de interrupção temporária da amamentação. A melhor maneira de fazê-lo é por ordenha manual em frasco limpo. Poderá ser armazenado no congelador ou freezer por até 30 dias e no refrigerador em torno de 24 horas, caso o leite se destine ao uso diário. Quando pasteurizado, poderá ser armazenado em freezer por até 6 meses.

Em poucas ocasiões há contra-indicação formal do uso de AINHs na amamentação. Habitualmente, estas são drogas seguras durante a lactação, especialmente em tratamentos de curta duração. No entanto, deve existir, para cada situação, a ponderação da necessidade do uso, da opção pelo medicamento mais seguro e pelo horário mais adequado.

Entre os AINHs considerados garantidos, quando prescritos por períodos curtos de tempo nas mulheres que estão amamentando, destacam-se: AAS, ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, indometacina, piroxicam, dipirona, paraceta-mol, tenoxicam, ácidos fenâmicos (exceto o mefenâmico) e celecoxibe. Para uso crônico, recomenda-se utilizar prefe-rencialmente: paracetamol, ibuprofeno ou diclofenaco.